生分解性エラストマー
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の支援
米国政府は、本発明の１つ以上の開発に利用された補助金の支援を提供した。特に、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＨｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）コンタクトナンバーＤＥ０１３０２３およびＮａｔｉｏｎａｌ ＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＮＳＦ）コンタクトナンバーＮＩＲＴ０６０９１８２は、この出願の１つ以上の発明の開発を支援した。米国政府は、これらの発明に一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
生分解性ポリマーは、細胞播種構築物が、損傷組織、又は病変組織を置換するために設計される再生医療を含む、広範囲の生物医学的応用における必須材料である。これらの構築物は、しばしば、宿主に対して炎症を起こすことなく、機械的に動的な環境内で、安定性及び構造的完全性をもたらす必要がある。従って、軟組織の機械的特性と同等の特性を示す強力な生分解性エラストマーを開発する、相当の必要性及び興味がある。一般的な生分解性エラストマーには、ポリ（セバシン酸グリセロール）、ポリ（クエン酸ジオール）、星型ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（トリーメチレンカルボネートーｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（トリーメチレンカルボネートーｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）が含まれる。
【０００４】
しかし、これらのエラストマーは、それらの生分解性が維持される場合、多くの生物医学的応用には不十分とする、例えば、伸長％及びヤング率において反映されるような機械的特性を有している。例えば、機械的強度は、しばしばポリマーの架橋密度に比例するが、分解性は架橋密度に反比例し、受け入れられる機械的強度及び分解性を備えた材料を供給するのは困難である。
【０００５】
更に、これらの生分解性エラストマーは、許容される機械的特性を有する材料を製造するために、しばしば、真空下、長時間（例えば、２４時間）高温で硬化しなければならない。しかし、これは、薬剤、成長因子、細胞等の温度感受性成分を取り込む用途における、それらの使用を不可能にする。更に、高温による硬化における融液相を通じてポリマーは転移し、生成された泡によって実現可能な形態の複雑さが制限される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
種々の態様において、本発明は、エラストマー性ポリマー組成物、及びその製造方法及び使用方法を提供する。種々の態様において、本発明は、インプラント、及び本発明のエラストマー性ポリマー組成物の種々の実施態様を用いた、このようなインプラントの製造方法を提供する。本発明の更なる態様及び使用を下記に記述する。
【０００７】
種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでの生体適合性を有する生分解性エラストマーを提供する。更に、種々の実施態様において、本発明は、得られる組成物の物理的及び化学的性質を調整する方法、ひいては組成物を「調製」する能力を提供する。例えば、種々の実施態様及び組成物において、例えば、エラストマーの引張強度、分解及び膨潤特性の１種以上を、ヒドロゲルを取り込むことで、ポリマーマトリクス中のアクリレート部分の密度を変えることにより、調節することができる。
【０００８】
種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、比較的安価な生分解性光硬化性エラストマー、ポリ（グリセロールセバケートアピジケート）ＰＧＳＡから製造することができる。種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、例えば、ｉｎｓｉｔｕでの形成を促進する光重合によって数秒で製造することができる。種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、アクリル化プレポリマーの成型及び／又は注入を促進し、材料、構造及び種々の装置を形成する、粘性の液状のアクリル化プレポリマーから製造することができる。更に、種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料を形成するために用いられる光開始架橋反応は溶媒を必要としない。
【０００９】
種々の態様において、本発明は一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎのポリマー単位を含む架橋ポリエステルを含むエラストマー組成物であって、ｎが１より大きい整数を表わし、Ａが置換又は非置換エステルを表わし、Ｂが、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わすエラストマー組成物を提供する。架橋の少なくとも一部は、Ａ成分の間でジオイック酸（ｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）エステルを形成するポリマー単位の間で架橋する。
【００１０】
図１を参照すると、一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎの繰り返しポリマー単位を含むエラストマー組成物の実施態様が示されており、置換又は非置換エステルを含むＡ成分（１０２）、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む置換又は非置換酸エステルを含むＢ成分（１０４）、及び少なくとも一部のＡ成分（１０２）の間にジオイック酸エステルを形成する架橋（１０６）を含む。
【００１１】
種々の実施態様において、これらのエラストマー組成物は、下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
イメージ ID=000003
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ独立して１より大きい整数である）により表わすことのできる部分を含む。
【００１３】
種々の好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）により表わされるエラストマー組成物は、架橋反応を開始するためのアクリレートの光開始剤（又は他のフリーラジカル開始系）の存在下での、ＵＶ励起を用いたポリ（グリセロールセバケート）−アクリレート（ＰＧＳＡ）の架橋に由来する。本発明の方法の種々の実施態様において、１種以上のヒドロゲル、又は他のポリマー前駆体（例えば、アクリレート基を含むために修飾され得る前駆体、例えば、ポリ（エチレングリコール）、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、例えば、アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリロニトリル、ｎ−ブタノール、メタクリル酸メチル、及びＴＭＰＴＡを含む他のアクリレートをベースとする前駆体、トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート、Ｂｉｓ−ＧＭＡ（ビスフェノールＡグリシダルメタクリレート）、及びＴＥＧＤＭＡ（トリエチレン、グリコールジメタクリレート）、ショ糖アクリレート、及びそれらの組み合わせ）は、ポリマー鎖間の架橋を修飾するためにラジカル重合の前、又はその間にアクリル化プレポリマー（例えばＰＧＳＡ）と反応することができる。
【００１４】
種々の態様において、本発明は、ポリエステルのＡ成分の少なくとも一部と、一般式−（Ｄ）ｋ−Ｃ−の少なくとも一部を含む連結を形成する架橋との間で架橋された一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎのポリマー単位を含む架橋ポリエステルを含むエラストマー組成物であって、Ａが置換又は非置換エステルを表わし、Ｂが、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、Ｃが置換又は非置換ジオイック酸エステルを表わし、Ｄが１個以上の置換又は非置換エステルを表わし、ｋが０より大きい整数であり、ｎが１より大きい整数であるエラストマー組成物を提供する。エラストマー組成物は、ジオイック酸及びエステルを含む架橋に加え、１種以上の架橋を含み得ることが理解される。
【００１５】
図２を参照すると、一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎの繰り返しポリマー単位を含むエラストマー組成物の種々の実施態様が示されており；置換又は非置換エステル（２０２）を含むＡ成分、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む置換又は非置換酸エステルを含むＢ成分（２０４）、及び置換又は非置換ジオイック酸エステルを形成する架橋（２０６）、ならびにＡ成分（２０２）の少なくとも一部の間の置換又は非置換エステル（２０８）を含む。種々の実施態様において、エステル結合はポリエステルを形成し、例えば、図２におけるｐは１を超える整数である。
【００１６】
種々の実施態様において、これらのエラストマー組成物は、下記一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化５】
イメージ ID=000004
（式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ独立して１より大きい整数である）により表わすことのできる部分を含む。
【００１８】
種々の好ましい実施態様において、一般式（ＩＩ）により表わされるエラストマー組成物は、ＰＧＳＡと、種々の割合のアクリル化ポリエステル、例えば、一般式−（Ｄ）ｋ−Ｃ−（ポリマー鎖の間で、Ｃはジオイック酸エステルを表わし、Ｄはエステルを表わし、ｋは１より大きい整数を表わす）の１種以上の架橋を形成するためのＰＥＧＤとの共重合に由来する。種々の実施態様において、ＰＧＳＡに対するＰＥＧＤの割合を選択することにより、エラストマー組成物の材料特性を選択することができる。例えば、種々の実施態様において、ＰＧＳＡ−ＰＥＧ組成物は、弾性特性を有するヒドロゲル材料（例えば、約３０％を超える平衡含水率）を提供することができる。
【００１９】
種々の実施態様において、本発明は架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、前記エラストマー性生分解性材料が、全体的な架橋密度の関数として実質的に非単調的である分解速度を有する材料を提供する。種々の実施態様において、分解速度はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、又は酸性又はアルカリ性条件中においてｉｎ ｖｉｔｒｏでの分解速度である。種々の実施態様において、分解速度はｉｎｖｉｖｏでの分解速度である。種々の実施態様において、本発明は、架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、前記エラストマー性生分解性材料が、全体的な架橋密度を増加することによって増加することのできる分解速度を有する材料を提供する。種々の実施態様において、本発明は、架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、前記エラストマー性生分解性材料が、材料の引張ヤング率を実質的に低下させることなく、増加することのできる分解速度を有する材料を提供する。
【００２０】
種々の態様において、本発明は、下記工程を含む、生分解性エラストマー性材料の製造方法を提供する。（ａ）２個以上の一般式−ＯＲ（各基のＲは、独立して水素又はアルキルである）の官能基を含む第一の成分を、２個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分と反応させて、約３００Ｄａ〜約７５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するプレポリマーの混合物を形成する工程；（ｂ）前記プレポリマーの混合物をアクリレートと反応させて、アクリル化プレポリマーの混合物を形成する工程；及び（ｃ）前記アクリル化プレポリマー混合物を紫外線で照射して、前記アクリル化プレポリマーの少なくとも一部を架橋し生分解性エラストマー性材料を形成する工程であって、照射の間、前記プレポリマー混合物を約４５℃を超えて、好ましくは３７℃を超えて、更に好ましくは２５℃を超えて加熱しない工程。
【００２１】
種々の実施態様において、前記方法は、プレポリマー混合物とアクリレートとの反応の間、又はアクリル化プレポリマー混合物に、１種以上の追加のアクリル化分子（本明細書において、アクリル化コポリマーと呼ばれる）を加えることを含む。デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン、及びポリ（エチレングリコール）を含むがこれらに限定されない、種々のコポリマーを用いることができる。
【００２２】
種々の態様において、本発明は、下記工程を含む、生分解性エラストマー性材料の製造方法を提供する。（ａ）（ｉ）２個以上の一般式−ＯＲ（各基のＲは、独立して水素又はアルキルである）の官能基を含む第一の成分；及び（ｉｉ）２個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分を含むプレポリマーを含む溶液を提供する工程；（ｃ）光延反応、熱開始剤を用いた熱開始重合、酸化還元対（ｒｅｄｏｘ−ｐａｉｒ）開始重合、及び二官能性スルフヒドリル化合物を用いたミカエル型付加反応の１種以上を用いてプレポリマーの少なくとも一部を架橋する工程。
【００２３】
本発明の組成物及び材料は広範囲の用途に適している。種々の実施態様において、これらの材料及び組成物の化学的及び機械的特性（及びそれらを調整する能力）のため、それらを、心疾患を治療するための、存在する移植材料が厳しい限界を示す神経欠損を埋めるための有用性を見出すことのできるエラストマーのための興味深い候補となる。
【００２４】
例えば、末梢神経が約０．４５ＭＰａのヤング率を有し、胸大動脈が０．５３ＭＰａのヤング率を有することが報告されている。種々の実施態様において、本発明は、このような生物学的構造を有する機械的整合性を実現することのできる組成物及び材料を提供する。更に、種々の実施態様において、本発明は、例えば、組成物又は材料の膨潤及び／又は分解を、ヤング率を実質的に変化させずに調整することのできる組成物及び材料を提供する。
【００２５】
本発明の組成物の及び材料の種々の実施態様は、生物活性剤送達媒体（例えば、抗生物質、薬剤等の送達）、糖尿病性潰瘍のためのパッチ、付着を防止するための腹部インプラント、生分解性接着剤、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏセンサー、カテーテル、外科用接着剤、心臓、胆管、腸管ステント、金属用コーティング、微細加工用途（例えば、毛細管ネットワーク）、標的薬剤送達、血液代用等を含む用途のための長期循環粒子、機械的に負担のかかる環境（例えば、関節内）のための注射用薬剤送達システムを含むがこれらに限定されない、種々の医療用途において用いることができ、例えば、材料は、動的又は静的な外部架橋、分解可能なＯ−リング、セプタム等により妥協することのない制御された方法で薬剤を放出するように構成することができる。
【００２６】
本発明の組成物及び材料の種々の実施態様は、吸収性衣類（例えば、使い捨ておむつ、失禁用プロテクター、パンティーライナー、生理用ナプキン等）、チューイングガム（例えば、栄養物の送達のため）、インフレータブル・バルーン、疑似餌、毛針、使い捨てバッグ、可食性フィルム（例えば、食品の新鮮味を保護するが、消化管内で生分解されるフィルム）、分解可能なフィルム（サランラップ／セロファンに代わるもの）、一般的な包装（例えば、たい肥又は埋め立て地において分解可能なもの）、香り及び芳香のあるバリア、食品容器、包装用途のための分解可能な発泡体、分解可能なフィルター、毛髪製品（例えば、従来のワックスに代わるもの）、農業用の播種用ストリップ及びテープ、化粧品、材料（例えば、木材）の防腐、制限された及び／又は１回使用のＣＤ、ＤＶＤ等（例えば、記述されているがコピーできないもの）を含むがこれらに限定されない種々の非医療的用途に用いることができる。
【００２７】
種々の実施態様において、本発明は、本発明の架橋ポリエステル組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、粒子、管、球、ストランド、コイル状のストランド、毛管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ又はシートの形態の前記エラストマー性生分解性材料を提供する。
【００２８】
種々の実施態様において、本発明は、本発明のエラストマー性生分解性材料から形成される医療装置を提供する。種々の実施態様において、前記医療装置は、長期にわたる生物活性剤の送達をもたらす。種々の実施態様において、前記医療装置は、ｉｎｓｉｔｕ移植及び／又は形成される。例えば、種々の実施態様において、前記医療装置は、医療装置を要する部位で本発明のアクリル化プレポリマーを注入し、注入されたアクリル化プレポリマーを紫外線で照射することによって形成される。種々の実施態様において、前記医療装置は、組織修復及び／又は再生を促進するための移植片及び／又はインプラントを含む。
【００２９】
種々の実施態様において、本発明の架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、増殖因子、細胞接着配列、ポリヌクレオチド、多糖類、ポリペプチド、細胞外マトリクス成分、及びそれらの組み合わせの１種以上を含む前記材料が提供される。種々の実施態様において、本発明の架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞及びそれらの組み合わせに播種される前期材料が提供される。種々の実施態様において、本発明の架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、島細胞、神経細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、尿路上皮細胞、軟骨細胞、及び造骨細胞の１種以上とともに播種される前期材料が提供される。
【００３０】
本発明の、前述の、及び他の態様、実施態様及び特徴は、以下の記述及び図面から完全に理解される。
Biodegradable Elastomers
GOVERNMENT SUPPORT
[0001} The United States Government has provided grant support utilized in the development of one or more of the present inventions. In particular, National Institute of Health (NIH) contract number DE 013023 and National Science Foundation (NSF) contract number NIRT 0609182 have supported development of one or more of the inventions of the present application. The United States Government may have certain rights in these inventions.
BACKGROUND
[0003] Biodegradable polymers are essential materials for a wide variety of biomedical applications including tissue engineering where cell seeded constructs are designed to replace damaged or diseased tissue. These constructs often must provide stability and structural integrity within a mechanically dynamic environment without irritation to the host. Consequently, thexe is a considerable need and interest in developing tough biodegradable elastomers which exhibit mechanical properties similar to those of soft tissue. Common biodegradable elastomers include, poly(glycerol sebacate), poly(citric diol), star-poly(ε-caprolactone-co-D:,L-lactide), poly(tri-methylene carbonate-co-ε-caprolactone) and poly (tri-methylene carbonate- co-D,L-lactide).
[0004] These elastomers, however, have mechanical properties, e.g., as reflected in their elongation % and Young's modulus, that can render them insufficient for many biomedical applications if their biodegradability is to be maintained. For example, as mechanical strength is often proportional to polymer crosslink density, whereas degradability is often inversely proportional to crosslink density, providing a material with both acceptable mechanical strength and degradability is difficult.
[0005] Further, these biodegradable elastomers often must be cured at high temperatures in vacuo for extended periods of time (e.g., 24 h) to produce materials with acceptable mechanical properties. This, however, can preclude their use in applications where incorporation of a temperature sensitive component, e.g., a drug, growth factors, cells, etc. is desired. In addition, polymer transitions through a melt phase upon high temperature curing and can produce bubbles which limit the complexity of shapes that can be achieved.
SUMMARY OF THE INVENTION
[0006] In various aspects, the present inventions provide elastomeric polymer compositions and methods for their formation and use. In various aspects, the present inventions provide implants and methods of making such implants using various embodiments of the elastomeric polymer compositions of the present inventions. Further aspects and uses of the present inventions are described below.
[0007J The compositions and materials of the present inventions provide a biodegradable elastomer, which, in various embodiments, has in vitro and in vivo biocompatibitity. In addition, in various embodiments the present inventions provide provided methods for adjusting the physical and chemical properties of the resultant composition, and thus the ability to "tailor" a composition. Compositions, For example, in various embodiments and compositions, e.g., one or more of the tensile strength, degradation and swelling properties of the elastomers can be adjusted by varying the density of aery late moieties in the matrix of the polymer, by incorporation of a hydrogel both.
[0008] In various embodiments, the compositions and materials of the present inventions can. be formed from a relatively inexpensive biodegradable photocurable elastomer, poly(glycerol sebacate apidicate) PGSA. In various embodiments, the compositions and materials of the present inventions can be formed in seconds via photopolymerization, facilitating, e.g., their formation in situ. In various embodiments, compositions and materials of the present inventions are formed from viscous liquid acrylated pre-polymer, facilitating the molding and/or injection of the acrylated pre-polymer to form materials, structures and various devices. In addition, in various embodiments, the pholoinitiated crosslinking reaction used to form the compositions and materials of the present invention, does not require a solvent,
[0009] In various aspects, the present inventions provide elastomeric compositions comprising a cross-linked polyester; the cross-linked polyester comprising a polymeric unit of the general formula (-A-B-)n where, n represents an integer greater than 1, A represents a substituted or unsubstituted ester and B represents a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities. At least a portion of the cross-links between polymeric units forming a dioic acid ester between the A components.
[0010] Referring to Figure I5 various embodiments of an elastomeric composition a which comprises a repeating polymeric unit of the general formula (~A-B-)n are illustrated; the A component including a substituted or unsubstituted ester (102), the B component including a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities (104), and the cross-link forming a dioic acid ester (1Θ6) between at least a portion of the A components (102).
[0011] In various embodiments* these elastomeric compositions comprise a portion that can be represented by the general formula (I) below, where tn, n, p, q> and v are each independently integers greater than 1.
[0012] In various preferred embodiments, an elastomeric composition represented by general formula (I) is derived from cross-linking poly(glycerol sebacate)-acrylate (PGSA) using XJV excitation in the presence of a photoiniator (or other free radical initiated systems) of the acrylate to initiate the cross-linking reaction. In various embodiments of the methods of the present invention, one or more hydrogel or other polymeric precursors (e.g., precursors that may be modified to contain acxylate groups such as poly(ethylene glycol), dextran, chitosan, hyaluronic acid, alginate, other acrylate based presursors including, for example, acrylic acid, butyl acrylate, 2- ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, acrylonitrile. n-butanol, methyl methacrylate, and TMPTA, trir?ethylol propane trimethacrylate, pentaerythritol trimethacrykte, pentaerythritol tetramethacrylate, ethylene glycol dimcthacrylate. dipentaerythritol penta acrylate, Bis-GMA (Bis phenol A glycidal methacrylate) and TEGDMA (tri-ethylene, glycol dimethacrylate), sucrose acrylate, and combinations thereof, can be reacted with the acrylated prc-polymer (e.g.> PGSA) prior to or during free radical polymerization to modify the cross-links between the polymer chains.
[0013] In various aspects, the present inventions provide elastomeric compositions comprising a cross-linked polyester; the cross-linked polyester comprising a polymeric unit of the general formula (-A~B-)n cross-linked between at least a portion of the A components of the polyester, the cross-link forming a link comprising at least a portion of the general formula -(D)k-C-; where A represents a substituted or unsubstituted ester, B represents a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities; C represents a substituted or unsubstituted dioic acid ester; D represents one or more of a substituted or unsubstituted ester, and k is an integer greater than 0 and and n an integer greater than 1. It is to be understood that the elastomeric compositions can contain one or more kinds of cross-links in addition to a cross-link comprising a dioic acid ester and an ester.
[0014] Referring to Figure 2, various embodiments of an elastomeric composition comprising a repeating polymeric unit of the general formula (-A~B-)n are illustrated; the A component including a substituted or unsubstituted ester (202), the B component including a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities (204), and the cross-link forming a substituted or unsubstituted dioic acid ester (206) and a substituted or unsubstituted ester (208) between at least a portion of the A components (202). ?n various embodiments, the ester linkage forms a polyester, e.g., p in Figure 2 is an integer greater than 1.
[0015] In various embodiments,, these elastomeric compositions comprise a portion that can be represented by the general formula (II) below, where k, rα, n, p, q, and v are each independently an. integer greater than 1.
[0016] In various preferred embodiments, an elastomeric composition represented by general formula (II) is derived from copolymerization of PGSA with various proportions of an acrylated polyester, e.g., PEGD, to form one or more crosslinks of the general formula -(D)k-C-; where C represents a dioic acid ester, D represents an ester, and k an integer greater than 1, between polymer chains, In various embodiments, by selecting the proportion of PEGD to PGSA the material properties of the elastomeric composition can be selected. For example, in various embodiments, the PGSA-PEG composition can provide a hydrogel material (e.g., equilibrium water content greater than about 30%) with elastic properties.
[0017] In various embodiments, the present inventions provide an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester, the elastomeric biodegradable material having a degradation rate that is substantially non-monotomc as a function of overall cross-link density. In various embodiments the degradation rate is the in vitro degradation rate in phosphate buffer saline (PBS), or in acidic or alkaline conditions. In various embodiments the degradation rate is the in vivo degradation rate, In various embodiments, the present inventions provide an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester, the elastomeric biodegradable material having a degradation rate that is capable of being increased by increasing overall cross-link density. In various embodiments, the present inventions provide an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester, the elastomeric biodegradable material having a degradation rate that is capable of being increased without substantially decreasing the tensile Young's modulus of the material.
[0018? In various aspects, the present inventions provide methods for forming a biodegradable elastomeric material, comprising the steps of: (a) reacting a first component comprising two or more functionalities of the general formula -OR, where R of each group is independently hydrogen or alkyl, with a second component comprising two or more acid ester functionalities to form a mixture of pre-polymers having a molecular weight in the range between about 300 Da and about 75,000 Da; (b) reacting the mixture of pre-polymers with an acrylate to form a mixture of acrylated pre-polymers; and (c) irradiating the acrylated pre-polymer mixture with ultraviolet light to cross-link at least a portion of the acrylated pre-polymers and form a biodegradable elastomeric material; wherein the pre-polymer mixture is not heated above about 45 0C during irradiation, and preferably not above about 37 0C, and more preferably not above about 25 0C.
[0019] In various embodiments, the methods comprise adding one or more additional acrylated molecules (referred to as acrylaled co-polymers herein) during the reacting the mixture of pre-polymers with an acrylate, or to the mixture of acrylated pre-polymers. A wide variety of co-polymers can be used including, but not limited to, dextran, hyaluronic acid, chitosan, and poly(ethylene glycol).
[0020J In various aspects, the present inventions provide methods for forming a biodegradable elastomeric material, comprising the steps of: (a) providing a solution comprising; a pre-polymer comprising (i) a first component comprising two or more functionalities of the general formula -OR, where R of each group is independently hydrogen or alkyl; and (ii) a second component comprising two or more acid ester functionalities; and (c) crosslinking at least a protion of the pre-polymers using one or more of a Mitsunobu-type reaction, polymerization using a thermal initiator, redox- pair initiated polymerization, and a Michael-type addition reaction using a bifunctional sulfliydryl compound.
[0021] The compositions and materials of the present inventions are suitable for a wide range of uses, In various embodiments, the chemical and mechanical properties of these materials and compositions (and the ability to adjust them) make them attractive candidates for elastomers could find utility for treating cardiovascular disease, for bridging neural defects where existing graft materials have severe limitations.
[0022] For example, it has been reported that the peripheral nerve has a Young's modulus of approximately 0.45 MPa and the thoracic aorta has a Young's modulus of 0.53 MPa. In various embodiments, the present invention provides compositions and materials that can achieve mechanical compliance with such biological structures. In addition, in various embodiments, the present inventions provide compositions and materials where, e.g., the swelling and/or degradation of the composition or material can be adjusted without substantially changing the Young's modulus.
[0023] Various embodiments of the compositions and materials of the present inventions, can be used in a variety of medical applications, including, but not limited to, bioactive agent delivery vehicles (e.g., delivery of antibiotics, drugs, etc), patches for diabetic ulcers, abdominal implant to prevent adhesions, biodegradable adhesive, in vivo and in vitro sensors, catheters, surgical glue, cardiac, bile-duct, intestinal stent, coatings for metals, microfabrication applications (e.g., capillary networks), long-term circulating particles for applications including targeted drug delivery, blood substitutes etc., injectable drug delivery system for mechanically taxing environments (e.g., within joints) where, for example, the material can be configured to release drugs in controlled manner without being compromised by a dynamic or static external environment, degradable O-rings, septum s etc.
[0024] Various embodiments of the compositions and materials of the present, can be used in a variety of non-medical applications, including, but not limited to, an absorbent garments, (e.g., disposable diapers, incontinence protectors, panty liners, sanitary napkins, etc.), chewing gum (e.g., to deliver nutrients), inflatable balloons, fishing lures, fishing flies, disposable bags, edible films (e.g., films that protect the freshness of food product but that are biodegradable within the digestive tract), degradable films (alternative to saran wrap/cellophane), general packaging (e.g., degradable in composts or landfills), flavor and aroma barriers, food containers, degradable foams for packaging applications, degradable filters, hair products (e.g., as alternatives to existing wax products), agricultural seeding strips and tapes, cosmetics, preservation of materials (e.g. wood), limited and/or one tirαe-use CDs, DVDs etc. (e.g., that can be written but not copied).
[0025] In various embodiments, the present inventions provide an elastic biodegradable material formed from a cross-linked polyester composition of the present inventions, wherein the elastic biodegradable material is in the form of a particle, tube, sphere, strand, coiled strand, capillary network, film, fiber, mesh, or sheet.
[0026] In various embodiments, the present inventions provide medical device formed from an elastic biodegradable material of the present inventions. In various embodiments, the medical device provides delivery of a bioactive agent over time. In various embodiments, the medical device is implanted and/or formed in situ. For example, in various embodiments, the medical device is formed by injecting an acrylated pre-polymer of the present inventions at a site where the medical device is desired; and irradiating the injected acrylated pre-polymer with ultraviolet light to form the medical device. In various embodiments, the medical device comprises a graft and/or implant to facilitate tissue repair and/or regeneration.
[0027] In various embodiments, is provided an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester of the present inventions, where the material comprises one or more of a growth factor, cell adhesion sequence, polynucleotide, polysaccharide, polypeptide, an extracellular matrix component, and combinations thereof. In various embodiments, is provided an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester of the present inventions, where the material is seeded with one or more connective tissue cells, organ cells, muscle cells, nerve cells, and combinations thereof. In various embodiments, is provided an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester of the present inventions, where the material is seeded with one or more tenocytes, fibroblasts, ligament cells, endothelial cells, lung cells, epithelial cells, smooth muscle cells, cardiac muscle cells, skeletal muscle cells, islet cells, nerve cells, hepatocytes, kidney cells, bladder cells, urothelial cells, chondrocytes, and bone-forming cells.
(0028] The foregoing and other aspects, embodiments, and features of the present inventions can be more fully understood from the following description and drawings.
【特表2009-523864】
ＷＯ２００７／０８２３０５
より引用
【技術分野】
【０００１】
政府の支援
米国政府は、本発明の１つ以上の開発に利用された補助金の支援を提供した。特に、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆＨｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）コンタクトナンバーＤＥ０１３０２３およびＮａｔｉｏｎａｌ ＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＮＳＦ）コンタクトナンバーＮＩＲＴ０６０９１８２は、この出願の１つ以上の発明の開発を支援した。米国政府は、これらの発明に一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
生分解性ポリマーは、細胞播種構築物が、損傷組織、又は病変組織を置換するために設計される再生医療を含む、広範囲の生物医学的応用における必須材料である。これらの構築物は、しばしば、宿主に対して炎症を起こすことなく、機械的に動的な環境内で、安定性及び構造的完全性をもたらす必要がある。従って、軟組織の機械的特性と同等の特性を示す強力な生分解性エラストマーを開発する、相当の必要性及び興味がある。一般的な生分解性エラストマーには、ポリ（セバシン酸グリセロール）、ポリ（クエン酸ジオール）、星型ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（トリーメチレンカルボネートーｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（トリーメチレンカルボネートーｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）が含まれる。
【０００４】
しかし、これらのエラストマーは、それらの生分解性が維持される場合、多くの生物医学的応用には不十分とする、例えば、伸長％及びヤング率において反映されるような機械的特性を有している。例えば、機械的強度は、しばしばポリマーの架橋密度に比例するが、分解性は架橋密度に反比例し、受け入れられる機械的強度及び分解性を備えた材料を供給するのは困難である。
【０００５】
更に、これらの生分解性エラストマーは、許容される機械的特性を有する材料を製造するために、しばしば、真空下、長時間（例えば、２４時間）高温で硬化しなければならない。しかし、これは、薬剤、成長因子、細胞等の温度感受性成分を取り込む用途における、それらの使用を不可能にする。更に、高温による硬化における融液相を通じてポリマーは転移し、生成された泡によって実現可能な形態の複雑さが制限される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
種々の態様において、本発明は、エラストマー性ポリマー組成物、及びその製造方法及び使用方法を提供する。種々の態様において、本発明は、インプラント、及び本発明のエラストマー性ポリマー組成物の種々の実施態様を用いた、このようなインプラントの製造方法を提供する。本発明の更なる態様及び使用を下記に記述する。
【０００７】
種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏでの生体適合性を有する生分解性エラストマーを提供する。更に、種々の実施態様において、本発明は、得られる組成物の物理的及び化学的性質を調整する方法、ひいては組成物を「調製」する能力を提供する。例えば、種々の実施態様及び組成物において、例えば、エラストマーの引張強度、分解及び膨潤特性の１種以上を、ヒドロゲルを取り込むことで、ポリマーマトリクス中のアクリレート部分の密度を変えることにより、調節することができる。
【０００８】
種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、比較的安価な生分解性光硬化性エラストマー、ポリ（グリセロールセバケートアピジケート）ＰＧＳＡから製造することができる。種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、例えば、ｉｎｓｉｔｕでの形成を促進する光重合によって数秒で製造することができる。種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料は、アクリル化プレポリマーの成型及び／又は注入を促進し、材料、構造及び種々の装置を形成する、粘性の液状のアクリル化プレポリマーから製造することができる。更に、種々の実施態様において、本発明の組成物及び材料を形成するために用いられる光開始架橋反応は溶媒を必要としない。
【０００９】
種々の態様において、本発明は一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎのポリマー単位を含む架橋ポリエステルを含むエラストマー組成物であって、ｎが１より大きい整数を表わし、Ａが置換又は非置換エステルを表わし、Ｂが、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わすエラストマー組成物を提供する。架橋の少なくとも一部は、Ａ成分の間でジオイック酸（ｄｉｏｉｃ ａｃｉｄ）エステルを形成するポリマー単位の間で架橋する。
【００１０】
図１を参照すると、一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎの繰り返しポリマー単位を含むエラストマー組成物の実施態様が示されており、置換又は非置換エステルを含むＡ成分（１０２）、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む置換又は非置換酸エステルを含むＢ成分（１０４）、及び少なくとも一部のＡ成分（１０２）の間にジオイック酸エステルを形成する架橋（１０６）を含む。
【００１１】
種々の実施態様において、これらのエラストマー組成物は、下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化４】
イメージ ID=000003
（式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ独立して１より大きい整数である）により表わすことのできる部分を含む。
【００１３】
種々の好ましい実施態様において、一般式（Ｉ）により表わされるエラストマー組成物は、架橋反応を開始するためのアクリレートの光開始剤（又は他のフリーラジカル開始系）の存在下での、ＵＶ励起を用いたポリ（グリセロールセバケート）−アクリレート（ＰＧＳＡ）の架橋に由来する。本発明の方法の種々の実施態様において、１種以上のヒドロゲル、又は他のポリマー前駆体（例えば、アクリレート基を含むために修飾され得る前駆体、例えば、ポリ（エチレングリコール）、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸塩、例えば、アクリル酸、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリロニトリル、ｎ−ブタノール、メタクリル酸メチル、及びＴＭＰＴＡを含む他のアクリレートをベースとする前駆体、トリメチロールプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリトールトリメタクリレート、ペンタエリスリトールテトラメタクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ジペンタエリスリトールペンタアクリレート、Ｂｉｓ−ＧＭＡ（ビスフェノールＡグリシダルメタクリレート）、及びＴＥＧＤＭＡ（トリエチレン、グリコールジメタクリレート）、ショ糖アクリレート、及びそれらの組み合わせ）は、ポリマー鎖間の架橋を修飾するためにラジカル重合の前、又はその間にアクリル化プレポリマー（例えばＰＧＳＡ）と反応することができる。
【００１４】
種々の態様において、本発明は、ポリエステルのＡ成分の少なくとも一部と、一般式−（Ｄ）ｋ−Ｃ−の少なくとも一部を含む連結を形成する架橋との間で架橋された一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎのポリマー単位を含む架橋ポリエステルを含むエラストマー組成物であって、Ａが置換又は非置換エステルを表わし、Ｂが、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む、置換又は非置換酸エステルを表わし、Ｃが置換又は非置換ジオイック酸エステルを表わし、Ｄが１個以上の置換又は非置換エステルを表わし、ｋが０より大きい整数であり、ｎが１より大きい整数であるエラストマー組成物を提供する。エラストマー組成物は、ジオイック酸及びエステルを含む架橋に加え、１種以上の架橋を含み得ることが理解される。
【００１５】
図２を参照すると、一般式（−Ａ−Ｂ−）ｎの繰り返しポリマー単位を含むエラストマー組成物の種々の実施態様が示されており；置換又は非置換エステル（２０２）を含むＡ成分、少なくとも２個の酸エステル官能基を含む置換又は非置換酸エステルを含むＢ成分（２０４）、及び置換又は非置換ジオイック酸エステルを形成する架橋（２０６）、ならびにＡ成分（２０２）の少なくとも一部の間の置換又は非置換エステル（２０８）を含む。種々の実施態様において、エステル結合はポリエステルを形成し、例えば、図２におけるｐは１を超える整数である。
【００１６】
種々の実施態様において、これらのエラストマー組成物は、下記一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化５】
イメージ ID=000004
（式中、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｖは、それぞれ独立して１より大きい整数である）により表わすことのできる部分を含む。
【００１８】
種々の好ましい実施態様において、一般式（ＩＩ）により表わされるエラストマー組成物は、ＰＧＳＡと、種々の割合のアクリル化ポリエステル、例えば、一般式−（Ｄ）ｋ−Ｃ−（ポリマー鎖の間で、Ｃはジオイック酸エステルを表わし、Ｄはエステルを表わし、ｋは１より大きい整数を表わす）の１種以上の架橋を形成するためのＰＥＧＤとの共重合に由来する。種々の実施態様において、ＰＧＳＡに対するＰＥＧＤの割合を選択することにより、エラストマー組成物の材料特性を選択することができる。例えば、種々の実施態様において、ＰＧＳＡ−ＰＥＧ組成物は、弾性特性を有するヒドロゲル材料（例えば、約３０％を超える平衡含水率）を提供することができる。
【００１９】
種々の実施態様において、本発明は架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、前記エラストマー性生分解性材料が、全体的な架橋密度の関数として実質的に非単調的である分解速度を有する材料を提供する。種々の実施態様において、分解速度はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、又は酸性又はアルカリ性条件中においてｉｎ ｖｉｔｒｏでの分解速度である。種々の実施態様において、分解速度はｉｎｖｉｖｏでの分解速度である。種々の実施態様において、本発明は、架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、前記エラストマー性生分解性材料が、全体的な架橋密度を増加することによって増加することのできる分解速度を有する材料を提供する。種々の実施態様において、本発明は、架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、前記エラストマー性生分解性材料が、材料の引張ヤング率を実質的に低下させることなく、増加することのできる分解速度を有する材料を提供する。
【００２０】
種々の態様において、本発明は、下記工程を含む、生分解性エラストマー性材料の製造方法を提供する。（ａ）２個以上の一般式−ＯＲ（各基のＲは、独立して水素又はアルキルである）の官能基を含む第一の成分を、２個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分と反応させて、約３００Ｄａ〜約７５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するプレポリマーの混合物を形成する工程；（ｂ）前記プレポリマーの混合物をアクリレートと反応させて、アクリル化プレポリマーの混合物を形成する工程；及び（ｃ）前記アクリル化プレポリマー混合物を紫外線で照射して、前記アクリル化プレポリマーの少なくとも一部を架橋し生分解性エラストマー性材料を形成する工程であって、照射の間、前記プレポリマー混合物を約４５℃を超えて、好ましくは３７℃を超えて、更に好ましくは２５℃を超えて加熱しない工程。
【００２１】
種々の実施態様において、前記方法は、プレポリマー混合物とアクリレートとの反応の間、又はアクリル化プレポリマー混合物に、１種以上の追加のアクリル化分子（本明細書において、アクリル化コポリマーと呼ばれる）を加えることを含む。デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン、及びポリ（エチレングリコール）を含むがこれらに限定されない、種々のコポリマーを用いることができる。
【００２２】
種々の態様において、本発明は、下記工程を含む、生分解性エラストマー性材料の製造方法を提供する。（ａ）（ｉ）２個以上の一般式−ＯＲ（各基のＲは、独立して水素又はアルキルである）の官能基を含む第一の成分；及び（ｉｉ）２個以上の酸エステル官能基を含む第二の成分を含むプレポリマーを含む溶液を提供する工程；（ｃ）光延反応、熱開始剤を用いた熱開始重合、酸化還元対（ｒｅｄｏｘ−ｐａｉｒ）開始重合、及び二官能性スルフヒドリル化合物を用いたミカエル型付加反応の１種以上を用いてプレポリマーの少なくとも一部を架橋する工程。
【００２３】
本発明の組成物及び材料は広範囲の用途に適している。種々の実施態様において、これらの材料及び組成物の化学的及び機械的特性（及びそれらを調整する能力）のため、それらを、心疾患を治療するための、存在する移植材料が厳しい限界を示す神経欠損を埋めるための有用性を見出すことのできるエラストマーのための興味深い候補となる。
【００２４】
例えば、末梢神経が約０．４５ＭＰａのヤング率を有し、胸大動脈が０．５３ＭＰａのヤング率を有することが報告されている。種々の実施態様において、本発明は、このような生物学的構造を有する機械的整合性を実現することのできる組成物及び材料を提供する。更に、種々の実施態様において、本発明は、例えば、組成物又は材料の膨潤及び／又は分解を、ヤング率を実質的に変化させずに調整することのできる組成物及び材料を提供する。
【００２５】
本発明の組成物の及び材料の種々の実施態様は、生物活性剤送達媒体（例えば、抗生物質、薬剤等の送達）、糖尿病性潰瘍のためのパッチ、付着を防止するための腹部インプラント、生分解性接着剤、ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎｖｉｔｒｏセンサー、カテーテル、外科用接着剤、心臓、胆管、腸管ステント、金属用コーティング、微細加工用途（例えば、毛細管ネットワーク）、標的薬剤送達、血液代用等を含む用途のための長期循環粒子、機械的に負担のかかる環境（例えば、関節内）のための注射用薬剤送達システムを含むがこれらに限定されない、種々の医療用途において用いることができ、例えば、材料は、動的又は静的な外部架橋、分解可能なＯ−リング、セプタム等により妥協することのない制御された方法で薬剤を放出するように構成することができる。
【００２６】
本発明の組成物及び材料の種々の実施態様は、吸収性衣類（例えば、使い捨ておむつ、失禁用プロテクター、パンティーライナー、生理用ナプキン等）、チューイングガム（例えば、栄養物の送達のため）、インフレータブル・バルーン、疑似餌、毛針、使い捨てバッグ、可食性フィルム（例えば、食品の新鮮味を保護するが、消化管内で生分解されるフィルム）、分解可能なフィルム（サランラップ／セロファンに代わるもの）、一般的な包装（例えば、たい肥又は埋め立て地において分解可能なもの）、香り及び芳香のあるバリア、食品容器、包装用途のための分解可能な発泡体、分解可能なフィルター、毛髪製品（例えば、従来のワックスに代わるもの）、農業用の播種用ストリップ及びテープ、化粧品、材料（例えば、木材）の防腐、制限された及び／又は１回使用のＣＤ、ＤＶＤ等（例えば、記述されているがコピーできないもの）を含むがこれらに限定されない種々の非医療的用途に用いることができる。
【００２７】
種々の実施態様において、本発明は、本発明の架橋ポリエステル組成物から形成されたエラストマー性生分解性材料であって、粒子、管、球、ストランド、コイル状のストランド、毛管ネットワーク、フィルム、繊維、メッシュ又はシートの形態の前記エラストマー性生分解性材料を提供する。
【００２８】
種々の実施態様において、本発明は、本発明のエラストマー性生分解性材料から形成される医療装置を提供する。種々の実施態様において、前記医療装置は、長期にわたる生物活性剤の送達をもたらす。種々の実施態様において、前記医療装置は、ｉｎｓｉｔｕ移植及び／又は形成される。例えば、種々の実施態様において、前記医療装置は、医療装置を要する部位で本発明のアクリル化プレポリマーを注入し、注入されたアクリル化プレポリマーを紫外線で照射することによって形成される。種々の実施態様において、前記医療装置は、組織修復及び／又は再生を促進するための移植片及び／又はインプラントを含む。
【００２９】
種々の実施態様において、本発明の架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、増殖因子、細胞接着配列、ポリヌクレオチド、多糖類、ポリペプチド、細胞外マトリクス成分、及びそれらの組み合わせの１種以上を含む前記材料が提供される。種々の実施態様において、本発明の架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、結合組織細胞、器官細胞、筋細胞、神経細胞及びそれらの組み合わせに播種される前期材料が提供される。種々の実施態様において、本発明の架橋ポリエステルから形成されるエラストマー性生分解性材料であって、腱細胞、線維芽細胞、靭帯細胞、内皮細胞、肺細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、島細胞、神経細胞、肝細胞、腎細胞、膀胱細胞、尿路上皮細胞、軟骨細胞、及び造骨細胞の１種以上とともに播種される前期材料が提供される。
【００３０】
本発明の、前述の、及び他の態様、実施態様及び特徴は、以下の記述及び図面から完全に理解される。
Biodegradable Elastomers
GOVERNMENT SUPPORT
[0001} The United States Government has provided grant support utilized in the development of one or more of the present inventions. In particular, National Institute of Health (NIH) contract number DE 013023 and National Science Foundation (NSF) contract number NIRT 0609182 have supported development of one or more of the inventions of the present application. The United States Government may have certain rights in these inventions.
BACKGROUND
[0003] Biodegradable polymers are essential materials for a wide variety of biomedical applications including tissue engineering where cell seeded constructs are designed to replace damaged or diseased tissue. These constructs often must provide stability and structural integrity within a mechanically dynamic environment without irritation to the host. Consequently, thexe is a considerable need and interest in developing tough biodegradable elastomers which exhibit mechanical properties similar to those of soft tissue. Common biodegradable elastomers include, poly(glycerol sebacate), poly(citric diol), star-poly(ε-caprolactone-co-D:,L-lactide), poly(tri-methylene carbonate-co-ε-caprolactone) and poly (tri-methylene carbonate- co-D,L-lactide).
[0004] These elastomers, however, have mechanical properties, e.g., as reflected in their elongation % and Young's modulus, that can render them insufficient for many biomedical applications if their biodegradability is to be maintained. For example, as mechanical strength is often proportional to polymer crosslink density, whereas degradability is often inversely proportional to crosslink density, providing a material with both acceptable mechanical strength and degradability is difficult.
[0005] Further, these biodegradable elastomers often must be cured at high temperatures in vacuo for extended periods of time (e.g., 24 h) to produce materials with acceptable mechanical properties. This, however, can preclude their use in applications where incorporation of a temperature sensitive component, e.g., a drug, growth factors, cells, etc. is desired. In addition, polymer transitions through a melt phase upon high temperature curing and can produce bubbles which limit the complexity of shapes that can be achieved.
SUMMARY OF THE INVENTION
[0006] In various aspects, the present inventions provide elastomeric polymer compositions and methods for their formation and use. In various aspects, the present inventions provide implants and methods of making such implants using various embodiments of the elastomeric polymer compositions of the present inventions. Further aspects and uses of the present inventions are described below.
[0007J The compositions and materials of the present inventions provide a biodegradable elastomer, which, in various embodiments, has in vitro and in vivo biocompatibitity. In addition, in various embodiments the present inventions provide provided methods for adjusting the physical and chemical properties of the resultant composition, and thus the ability to "tailor" a composition. Compositions, For example, in various embodiments and compositions, e.g., one or more of the tensile strength, degradation and swelling properties of the elastomers can be adjusted by varying the density of aery late moieties in the matrix of the polymer, by incorporation of a hydrogel both.
[0008] In various embodiments, the compositions and materials of the present inventions can. be formed from a relatively inexpensive biodegradable photocurable elastomer, poly(glycerol sebacate apidicate) PGSA. In various embodiments, the compositions and materials of the present inventions can be formed in seconds via photopolymerization, facilitating, e.g., their formation in situ. In various embodiments, compositions and materials of the present inventions are formed from viscous liquid acrylated pre-polymer, facilitating the molding and/or injection of the acrylated pre-polymer to form materials, structures and various devices. In addition, in various embodiments, the pholoinitiated crosslinking reaction used to form the compositions and materials of the present invention, does not require a solvent,
[0009] In various aspects, the present inventions provide elastomeric compositions comprising a cross-linked polyester; the cross-linked polyester comprising a polymeric unit of the general formula (-A-B-)n where, n represents an integer greater than 1, A represents a substituted or unsubstituted ester and B represents a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities. At least a portion of the cross-links between polymeric units forming a dioic acid ester between the A components.
[0010] Referring to Figure I5 various embodiments of an elastomeric composition a which comprises a repeating polymeric unit of the general formula (~A-B-)n are illustrated; the A component including a substituted or unsubstituted ester (102), the B component including a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities (104), and the cross-link forming a dioic acid ester (1Θ6) between at least a portion of the A components (102).
[0011] In various embodiments* these elastomeric compositions comprise a portion that can be represented by the general formula (I) below, where tn, n, p, q> and v are each independently integers greater than 1.
[0012] In various preferred embodiments, an elastomeric composition represented by general formula (I) is derived from cross-linking poly(glycerol sebacate)-acrylate (PGSA) using XJV excitation in the presence of a photoiniator (or other free radical initiated systems) of the acrylate to initiate the cross-linking reaction. In various embodiments of the methods of the present invention, one or more hydrogel or other polymeric precursors (e.g., precursors that may be modified to contain acxylate groups such as poly(ethylene glycol), dextran, chitosan, hyaluronic acid, alginate, other acrylate based presursors including, for example, acrylic acid, butyl acrylate, 2- ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, acrylonitrile. n-butanol, methyl methacrylate, and TMPTA, trir?ethylol propane trimethacrylate, pentaerythritol trimethacrykte, pentaerythritol tetramethacrylate, ethylene glycol dimcthacrylate. dipentaerythritol penta acrylate, Bis-GMA (Bis phenol A glycidal methacrylate) and TEGDMA (tri-ethylene, glycol dimethacrylate), sucrose acrylate, and combinations thereof, can be reacted with the acrylated prc-polymer (e.g.> PGSA) prior to or during free radical polymerization to modify the cross-links between the polymer chains.
[0013] In various aspects, the present inventions provide elastomeric compositions comprising a cross-linked polyester; the cross-linked polyester comprising a polymeric unit of the general formula (-A~B-)n cross-linked between at least a portion of the A components of the polyester, the cross-link forming a link comprising at least a portion of the general formula -(D)k-C-; where A represents a substituted or unsubstituted ester, B represents a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities; C represents a substituted or unsubstituted dioic acid ester; D represents one or more of a substituted or unsubstituted ester, and k is an integer greater than 0 and and n an integer greater than 1. It is to be understood that the elastomeric compositions can contain one or more kinds of cross-links in addition to a cross-link comprising a dioic acid ester and an ester.
[0014] Referring to Figure 2, various embodiments of an elastomeric composition comprising a repeating polymeric unit of the general formula (-A~B-)n are illustrated; the A component including a substituted or unsubstituted ester (202), the B component including a substituted or unsubstituted acid ester comprising at least two acid ester functionalities (204), and the cross-link forming a substituted or unsubstituted dioic acid ester (206) and a substituted or unsubstituted ester (208) between at least a portion of the A components (202). ?n various embodiments, the ester linkage forms a polyester, e.g., p in Figure 2 is an integer greater than 1.
[0015] In various embodiments,, these elastomeric compositions comprise a portion that can be represented by the general formula (II) below, where k, rα, n, p, q, and v are each independently an. integer greater than 1.
[0016] In various preferred embodiments, an elastomeric composition represented by general formula (II) is derived from copolymerization of PGSA with various proportions of an acrylated polyester, e.g., PEGD, to form one or more crosslinks of the general formula -(D)k-C-; where C represents a dioic acid ester, D represents an ester, and k an integer greater than 1, between polymer chains, In various embodiments, by selecting the proportion of PEGD to PGSA the material properties of the elastomeric composition can be selected. For example, in various embodiments, the PGSA-PEG composition can provide a hydrogel material (e.g., equilibrium water content greater than about 30%) with elastic properties.
[0017] In various embodiments, the present inventions provide an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester, the elastomeric biodegradable material having a degradation rate that is substantially non-monotomc as a function of overall cross-link density. In various embodiments the degradation rate is the in vitro degradation rate in phosphate buffer saline (PBS), or in acidic or alkaline conditions. In various embodiments the degradation rate is the in vivo degradation rate, In various embodiments, the present inventions provide an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester, the elastomeric biodegradable material having a degradation rate that is capable of being increased by increasing overall cross-link density. In various embodiments, the present inventions provide an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester, the elastomeric biodegradable material having a degradation rate that is capable of being increased without substantially decreasing the tensile Young's modulus of the material.
[0018? In various aspects, the present inventions provide methods for forming a biodegradable elastomeric material, comprising the steps of: (a) reacting a first component comprising two or more functionalities of the general formula -OR, where R of each group is independently hydrogen or alkyl, with a second component comprising two or more acid ester functionalities to form a mixture of pre-polymers having a molecular weight in the range between about 300 Da and about 75,000 Da; (b) reacting the mixture of pre-polymers with an acrylate to form a mixture of acrylated pre-polymers; and (c) irradiating the acrylated pre-polymer mixture with ultraviolet light to cross-link at least a portion of the acrylated pre-polymers and form a biodegradable elastomeric material; wherein the pre-polymer mixture is not heated above about 45 0C during irradiation, and preferably not above about 37 0C, and more preferably not above about 25 0C.
[0019] In various embodiments, the methods comprise adding one or more additional acrylated molecules (referred to as acrylaled co-polymers herein) during the reacting the mixture of pre-polymers with an acrylate, or to the mixture of acrylated pre-polymers. A wide variety of co-polymers can be used including, but not limited to, dextran, hyaluronic acid, chitosan, and poly(ethylene glycol).
[0020J In various aspects, the present inventions provide methods for forming a biodegradable elastomeric material, comprising the steps of: (a) providing a solution comprising; a pre-polymer comprising (i) a first component comprising two or more functionalities of the general formula -OR, where R of each group is independently hydrogen or alkyl; and (ii) a second component comprising two or more acid ester functionalities; and (c) crosslinking at least a protion of the pre-polymers using one or more of a Mitsunobu-type reaction, polymerization using a thermal initiator, redox- pair initiated polymerization, and a Michael-type addition reaction using a bifunctional sulfliydryl compound.
[0021] The compositions and materials of the present inventions are suitable for a wide range of uses, In various embodiments, the chemical and mechanical properties of these materials and compositions (and the ability to adjust them) make them attractive candidates for elastomers could find utility for treating cardiovascular disease, for bridging neural defects where existing graft materials have severe limitations.
[0022] For example, it has been reported that the peripheral nerve has a Young's modulus of approximately 0.45 MPa and the thoracic aorta has a Young's modulus of 0.53 MPa. In various embodiments, the present invention provides compositions and materials that can achieve mechanical compliance with such biological structures. In addition, in various embodiments, the present inventions provide compositions and materials where, e.g., the swelling and/or degradation of the composition or material can be adjusted without substantially changing the Young's modulus.
[0023] Various embodiments of the compositions and materials of the present inventions, can be used in a variety of medical applications, including, but not limited to, bioactive agent delivery vehicles (e.g., delivery of antibiotics, drugs, etc), patches for diabetic ulcers, abdominal implant to prevent adhesions, biodegradable adhesive, in vivo and in vitro sensors, catheters, surgical glue, cardiac, bile-duct, intestinal stent, coatings for metals, microfabrication applications (e.g., capillary networks), long-term circulating particles for applications including targeted drug delivery, blood substitutes etc., injectable drug delivery system for mechanically taxing environments (e.g., within joints) where, for example, the material can be configured to release drugs in controlled manner without being compromised by a dynamic or static external environment, degradable O-rings, septum s etc.
[0024] Various embodiments of the compositions and materials of the present, can be used in a variety of non-medical applications, including, but not limited to, an absorbent garments, (e.g., disposable diapers, incontinence protectors, panty liners, sanitary napkins, etc.), chewing gum (e.g., to deliver nutrients), inflatable balloons, fishing lures, fishing flies, disposable bags, edible films (e.g., films that protect the freshness of food product but that are biodegradable within the digestive tract), degradable films (alternative to saran wrap/cellophane), general packaging (e.g., degradable in composts or landfills), flavor and aroma barriers, food containers, degradable foams for packaging applications, degradable filters, hair products (e.g., as alternatives to existing wax products), agricultural seeding strips and tapes, cosmetics, preservation of materials (e.g. wood), limited and/or one tirαe-use CDs, DVDs etc. (e.g., that can be written but not copied).
[0025] In various embodiments, the present inventions provide an elastic biodegradable material formed from a cross-linked polyester composition of the present inventions, wherein the elastic biodegradable material is in the form of a particle, tube, sphere, strand, coiled strand, capillary network, film, fiber, mesh, or sheet.
[0026] In various embodiments, the present inventions provide medical device formed from an elastic biodegradable material of the present inventions. In various embodiments, the medical device provides delivery of a bioactive agent over time. In various embodiments, the medical device is implanted and/or formed in situ. For example, in various embodiments, the medical device is formed by injecting an acrylated pre-polymer of the present inventions at a site where the medical device is desired; and irradiating the injected acrylated pre-polymer with ultraviolet light to form the medical device. In various embodiments, the medical device comprises a graft and/or implant to facilitate tissue repair and/or regeneration.
[0027] In various embodiments, is provided an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester of the present inventions, where the material comprises one or more of a growth factor, cell adhesion sequence, polynucleotide, polysaccharide, polypeptide, an extracellular matrix component, and combinations thereof. In various embodiments, is provided an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester of the present inventions, where the material is seeded with one or more connective tissue cells, organ cells, muscle cells, nerve cells, and combinations thereof. In various embodiments, is provided an elastomeric biodegradable material formed from a cross-linked polyester of the present inventions, where the material is seeded with one or more tenocytes, fibroblasts, ligament cells, endothelial cells, lung cells, epithelial cells, smooth muscle cells, cardiac muscle cells, skeletal muscle cells, islet cells, nerve cells, hepatocytes, kidney cells, bladder cells, urothelial cells, chondrocytes, and bone-forming cells.
(0028] The foregoing and other aspects, embodiments, and features of the present inventions can be more fully understood from the following description and drawings.
【特表2009-523864】
ＷＯ２００７／０８２３０５
より引用
